La causa es desconocida. Actualmente no existe una razón única a la cual se pueda atribuir la Esclerosis Múltiple, sino que es un conjunto de factores de predisposición genéticos, ambientales y, posiblemente, virales.
El gemelo idéntico de una persona con Esclerosis, que comparte prácticamente todos los mismos genes, únicamente 1 en 4 tiene probabilidad de desarrollar la enfermedad, lo que sugiere que están involucrados factores distintos a la genética.
Por otra parte, sólo 10% de las personas afectadas en el mundo son familiares entre ellos.
En resumen, la genética solo confiere predisposición a los individuos que poseen estos marcadores genéticos de los grupos de histocompatibilidad del sistema HLA, la herencia es de tipo poligénico y no obedece a un gen especifico.
También se sugiere que puede haber un agente infeccioso involucrado en el desencadenamiento de la Esclerosis Múltiple.
Un factor que ha adquirido mucha importancia es la deficiencia de vitamina D por sus efectos sobre el sistema inmune, sin embargo esto no ha sido claramente demostrada como factor etiológico determinante, se recomiendan suplementos de vitamina D en todos los pacientes.